1月5日，中國科學院－馬普計算生物學研究所楊力研究組和中國科學院生物化學與細胞生物學研究所陳玲玲研究組在國際著名學術(shù)期刊Molecular Cell發(fā)表了題為“N6-methyladenosines modulate A-to-I RNA editing”的最新研究成果，揭示了兩種最為普遍存在的RNA水平修飾－腺苷N6位置上的甲基化（m6A）和腺苷至次黃苷堿基編輯（A-to-I editing）-之間的互作關系，闡明了m6A修飾對A-to-I編輯的負向調(diào)控作用及其機制。
迄今為止，多達100多種的RNA修飾已在體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，其中m6A修飾及A-to-I編輯是存在于(m)RNA上最普遍的兩種RNA水平的表觀修飾，且都發(fā)生于腺苷（adenosine, A）上。這兩種A上的RNA表觀修飾在催化原理和發(fā)生位置上存在著很大的不同：m6A主要由甲基化酶復合體（METTL3和METTL14）催化發(fā)生，并由去甲基化酶（FTO和ALKBH5）可逆調(diào)節(jié)去甲基，其主要發(fā)生在單鏈RNA的A堿基上；而A-to-I編輯主要由ADAR酶介導，其主要發(fā)生在位于雙鏈RNA的A堿基上，尚沒有可逆的編輯酶被發(fā)現(xiàn)。因此，基于它們在催化原理和發(fā)生位置上的差異，推斷m6A和A-to-I這兩種最為普遍的RNA表觀修飾一般來講不會競爭在同一個A堿基位置發(fā)生。但是，它們之間是否存在其它的互作關系？
在這項最新的工作中，研究人員利用計算和實驗相結(jié)合的系統(tǒng)研究方法，對m6A陽性和m6A陰性的RNA-seq數(shù)據(jù)進行A-to-I編輯的比較分析。研究表明，m6A修飾與A-to-I編輯之間存在著一定的負相關關系；通過對m6A甲基化酶METTL3、METTL14敲除樣本中A-to-I編輯的分析及比對，進一步揭示了m6A修飾對A-to-I編輯的負向調(diào)控作用；通過對多個內(nèi)源轉(zhuǎn)錄本和構(gòu)建的報告質(zhì)粒在正常條件和METTL3/METTL14雙敲條件下進行比較分析，發(fā)現(xiàn)ADAR1與m6A陽性轉(zhuǎn)錄本的結(jié)合能力較弱，而在METTL3/METTL14雙敲抑制m6A時，ADAR1與m6A陰性轉(zhuǎn)錄本的結(jié)合能力則顯著提高，這提示m6A修飾對A-to-I編輯的負向調(diào)控作用可能是通過調(diào)節(jié)其與ADAR1的結(jié)合能力而實現(xiàn)的。
該項研究在楊力研究員和陳玲玲研究員的共同指導下，由計算生物學所博士后向劍鋒、博士研究生楊欽和生化與細胞所博士研究生劉楚霄共同完成，得到了國家基金委、科技部、中科院以及HHMI基金會的經(jīng)費支持。楊力研究員長期從事計算生物學和生物大數(shù)據(jù)研究，與陳玲玲研究員合作揭示了A-to-I編輯在不同轉(zhuǎn)錄組中的動態(tài)變化調(diào)控（Zhu et al, MBC Genomics 2013）以及A-to-I編輯酶ADAR在miRNA成熟過程中的全新作用（Chen et al, Cell Res 2015），而這項最新的不同RNA修飾之間的互作研究為全面揭示復雜RNA表觀修飾調(diào)控提供了新的思路和基礎。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2017.12.006
圖：m6A修飾對A-to-I編輯的負向調(diào)控作用及其機制
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