12月28日，國際學(xué)術(shù)期刊Proceedings of the National Academy of Sciences在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究院王蘭研究組與上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院孫曉建研究組和美國洛克菲勒大學(xué)Robert G. Roeder研究組的合作研究論文“Different roles of E proteins in t(8;21) leukemia: E2-2 compromises the function of AETFC and negatively regulates leukemogenesis”，該研究發(fā)現(xiàn)E蛋白家族成員E2-2能夠通過影響AETFC（AML1-ETO-containing transcription factor complex）復(fù)合體功能從而負(fù)性調(diào)控AML1-ETO融合蛋白誘導(dǎo)的t(8;21)急性髓系白血病的發(fā)生。
致病融合蛋白AML1-ETO在t(8:21)白血病發(fā)生的過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，AML1-ETO在白血病細(xì)胞中是作為一個(gè)穩(wěn)定的蛋白復(fù)合物而存在和發(fā)揮功能的，這個(gè)復(fù)合體為AETFC。AETFC是的成員蛋白HEB和E2A屬于E蛋白家族，對(duì)于AML1-ETO介導(dǎo)的t(8;21)白血病發(fā)生是非常重要的，有意思的是，研究發(fā)現(xiàn)E蛋白的第三個(gè)成員E2-2在t(8;21)白血病細(xì)胞中是不表達(dá)的，提示E2-2可能是t(8;21)白血病發(fā)生的負(fù)調(diào)控因子。因此研究E2-2在白血病發(fā)生中的作用及其機(jī)理，能夠進(jìn)一步加深人們對(duì)白血病發(fā)病機(jī)制的理解，對(duì)白血病的臨床診斷和治療具有重要的指導(dǎo)意義。
研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)E2-2可以特異性地抑制攜帶AML1-ETO融合基因的Kasumi-1細(xì)胞生長，并且該作用是依賴于E2-2的bHLH（basic helix-loop-helix）結(jié)構(gòu)域的。對(duì)Kasumi-1細(xì)胞進(jìn)行了RNA-seq和ChIP-seq的分析，發(fā)現(xiàn)E2-2能將AETFC轉(zhuǎn)移到一些新的靶基因上，激活與細(xì)胞分化相關(guān)的基因例如THPO，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞分化。在白血病患者標(biāo)本中，E2-2的表達(dá)在M2b亞型中相對(duì)較低，并且E2-2的靶基因THPO的表達(dá)水平與患者的復(fù)發(fā)率存在相關(guān)性；在小鼠模型中，抑制E2-2的表達(dá)能夠加快AML1-ETO介導(dǎo)的白血病發(fā)生。這些結(jié)果表明E2-2可能形成一個(gè)新的AETFC亞型，通過調(diào)控AETFC異質(zhì)性從而扮演了t(8:21)白血病的負(fù)調(diào)控因子的角色。
綜上所述，該研究闡明了E蛋白家族成員E2-2通過轉(zhuǎn)移AETFC復(fù)合體，激活細(xì)胞分化相關(guān)基因THPO，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞分化，從而抑制白血病發(fā)生的機(jī)理，研究結(jié)果為白血病臨床個(gè)體化治療提供了可能的新型有效的靶點(diǎn)，并提示了白血病免疫治療的可能性。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究院2015級(jí)博士研究生劉娜，上海兒童醫(yī)學(xué)中心主治醫(yī)師宋君紅和博士生解楊陽為共同第一作者。本研究得到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院陳賽娟院士、陳竺院士，美國邁阿密大學(xué)醫(yī)學(xué)院Stephen Nimer教授，上海兒童醫(yī)學(xué)中心沈樹紅主任醫(yī)師，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院的藍(lán)斐教授，復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院張群嶺主任醫(yī)師以及上海市婦幼保健中心高菲菲醫(yī)生等的大力支持。該項(xiàng)研究獲得了得到了來自科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委、中科院科研基金、醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等科研項(xiàng)目的資助，同時(shí)也得到了上海營養(yǎng)與健康研究院公共技術(shù)平臺(tái)以及動(dòng)物平臺(tái)的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.1809327116
圖：E蛋白家族成員HEB, E2A和E2-2在白血病發(fā)生過程中所扮演的不同角色式。
官方微信
