2019年8月30日，國際學(xué)術(shù)期刊Hepatology在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生科院營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李于研究組的最新研究成果“CREBZF as a key regulator of STAT3 pathway in the control of liver regeneration in mice”，該研究發(fā)現(xiàn)在肝臟受到損傷或者部分切除的情況下，CREB/ATF堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子（CREBZF）可以通過調(diào)控STAT3信號(hào)通路調(diào)節(jié)肝臟再生的新機(jī)制。
肝臟是人體能夠再生的少數(shù)器官之一。當(dāng)因肝臟創(chuàng)傷或者慢性疾病而導(dǎo)致肝臟損傷時(shí)，肝細(xì)胞通過分裂實(shí)現(xiàn)肝組織的再生和修復(fù)。肝移植已成為治療終末期肝病的最有效方法。脂肪肝供肝肝移植嚴(yán)重影響肝移植手術(shù)成功率和患者的預(yù)后。但是，肝臟脂質(zhì)代謝紊亂是否在肝臟受損或者部分切除時(shí)參與肝臟組織再生的過程尚未可知。深入研究該科學(xué)問題可能提高脂肪肝等邊緣供體的應(yīng)用價(jià)值，為解決供肝嚴(yán)重缺乏、緩解肝移植候選者數(shù)量增加提供新思路。
最近，李于研究組發(fā)現(xiàn)CREBZF在感應(yīng)胰島素信號(hào)、調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)合成代謝方面發(fā)揮重要作用；CREBZF的高活化可能與非酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展和人類血脂異常的發(fā)病機(jī)制有關(guān)（Zhang F, et al, Hepatology, 2018）。為了探究肝臟脂代謝關(guān)鍵因子CREBZF在肝再生過程中的潛在作用，李于研究組博士研究生胡志敏、韓亞美等人利用肝臟特異性敲除（CREBZF LKO）以及腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的肝臟過表達(dá)CREBZF小鼠進(jìn)行研究，證實(shí)無論是在部分肝切除，還是在四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷小鼠模型中，CREBZF都在肝再生過程中發(fā)揮重要作用。該研究發(fā)現(xiàn)CREBZF通過結(jié)合細(xì)胞增殖和肝臟再生關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子STAT3蛋白的連接區(qū)域（Linker domain），抑制STAT3蛋白的二聚化和激活，進(jìn)而抑制下游增殖相關(guān)基因的表達(dá)，加重炎癥細(xì)胞侵襲和肝損傷，抑制肝臟再生。采用STAT3特異性抑制劑Cucurbitacin I處理小鼠，能夠顯著降低在部分肝臟切除條件下CREBZF LKO小鼠增強(qiáng)的肝臟再生能力，進(jìn)一步證明了CREBZF通過調(diào)節(jié)肝臟STAT3活性來調(diào)控肝再生進(jìn)程的新機(jī)制。然而，CREBZF對(duì)肝臟再生的影響與脂代謝調(diào)控?zé)o關(guān)。
該研究揭示了脂質(zhì)代謝關(guān)鍵因子CREBZF作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄輔助調(diào)節(jié)因子（coregulator）通過負(fù)調(diào)控STAT3的活性，進(jìn)而抑制肝組織的再生的分子機(jī)制。在肝臟受損或者部分切除的情況下，CREBZF-STAT3途徑可能是一個(gè)重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，防止肝臟過度再生并維持標(biāo)準(zhǔn)肝臟質(zhì)量。同時(shí)，該研究表明靶向CREBZF可能為肝移植之后激活肝臟再生，以及急性肝功能衰竭、肝癌等終末期肝病提供新的策略。
該研究得到中國科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所陳雁研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高鑫教授、上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院范建高教授、武漢大學(xué)劉勇教授、安徽醫(yī)科大學(xué)王華教授、浙江大學(xué)孟卓賢教授、天津醫(yī)科大學(xué)余鷹教授、蘇州大學(xué)秦樾教授的支持和幫助。該課題得到國家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院科研基金的支持。
原文鏈接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.30919
CREBZF通過抑制STAT3途徑調(diào)節(jié)肝臟再生：對(duì)改善肝臟組織再生能力以及肝臟移植臨床效率的潛在意義。
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