2022年6月13日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究組聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院蔣晶晶團隊在Nature Communications在線發(fā)表了題為“Triiodothyronine (T3) promotes brown fat hyperplasia via thyroid hormone receptor α mediated adipocyte progenitor cell proliferation”的研究成果。該研究揭示了棕色脂肪祖細胞的異質(zhì)性，鑒定了細胞亞群，分析了不同細胞亞群的增殖和分化能力，以及亞群間的相互關(guān)系，并提出了產(chǎn)熱激素T3可通過調(diào)節(jié)糖酵解途徑促進棕色脂肪祖細胞成脂命運決定和有絲分裂增殖的科學(xué)假說。這項研究還提示，靶向棕色脂肪祖細胞，通過促進組織增生提升產(chǎn)熱能力，可作為肥胖等相關(guān)代謝性疾病防治的新策略。
由于經(jīng)濟的快速發(fā)展和生活水平的提高及龐大的人口基數(shù)，我國的肥胖患者人數(shù)已位列世界首位。肥胖大大增加了脂肪肝、糖尿病、高血壓、冠心病等慢性代謝病的患病風(fēng)險?；谙拗茻崃繑z入和增加能量消耗的干預(yù)措施大多效果不佳，難以長期穩(wěn)定地控制體重，因此對抗肥胖等相關(guān)代謝性疾病需要創(chuàng)新策略。哺乳動物主要有白色脂肪和棕色脂肪兩種形態(tài)和功能不同的脂肪組織。其中棕色脂肪細胞的主要功能是通過耗能產(chǎn)熱來維持體溫和代謝，而白色脂肪中的一些前體細胞和成熟細胞可以發(fā)生“棕色化”，形成有類似棕色脂肪功能的米色脂肪細胞。成人體內(nèi)仍然保留著少量的棕色脂肪，且其數(shù)量、產(chǎn)熱和代謝功能在肥胖患者中均明顯下降。人體內(nèi)增加50克活躍的棕色脂肪就能使每日的能量消耗增加20%，從而實現(xiàn) “躺著瘦”。因此，增加產(chǎn)熱脂肪細胞的數(shù)量和產(chǎn)熱能力，被認為是治療肥胖、糖尿病等代謝性疾病的新策略。
棕色脂肪組織可塑性極強，在寒冷、過度攝食等特定的刺激下可通過肥大和/或增生而生長變大。室溫下的小鼠棕色脂肪細胞已基本分化完全，產(chǎn)熱基因UCP1的表達接近飽和，當(dāng)產(chǎn)熱需求進一步增加時，去甲腎上腺素能夠刺激棕色脂肪中的祖細胞增殖分化，依靠棕色脂肪細胞數(shù)量的增加滿足產(chǎn)熱需求。由于普遍認為成年人類的棕色脂肪與小鼠米色脂肪的相似性比小鼠棕色脂肪更高，因此對激活成熟的產(chǎn)熱脂肪細胞的嘗試和探索大多集中在米色脂肪細胞。應(yīng)浩研究組在對棕色脂肪祖細胞的跨物種分析中發(fā)現(xiàn)，與白色脂肪祖細胞相比，人類棕色脂肪祖細胞相較于小鼠白色脂肪祖細胞，與小鼠棕色脂肪祖細胞更加相似，提示研究小鼠棕色脂肪祖細胞乃至棕色脂肪的科學(xué)意義和轉(zhuǎn)化價值可能被嚴重低估。
甲狀腺激素是重要的產(chǎn)熱激素，是最早的“減肥藥”，但由于其廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，很難被直接用于臨床。甲狀腺激素包括T3和T4，T3是主要的活性形式。在冷刺激條件下，棕色脂肪細胞內(nèi)的T4可在II型脫碘酶的催化下轉(zhuǎn)變?yōu)門3參與產(chǎn)熱過程的調(diào)控。T3的生物學(xué)功能主要是由甲狀腺激素受體TR介導(dǎo)的。TR是經(jīng)典的核受體轉(zhuǎn)錄因子，通過與配體T3結(jié)合調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。TR由TRα和TRβ兩個基因編碼，其表達具有組織特異性，在不同組織及在不同生理病理條件下可發(fā)揮不同的功能。以往對于甲狀腺激素和TR調(diào)控棕色脂肪產(chǎn)熱的研究，主要集中在其對成熟棕色脂肪細胞的作用，而其對棕色脂肪組織重塑，特別是增生調(diào)控的研究鮮有報道。
這項研究提示T3可增加棕色脂肪細胞UCP1的蛋白表達直至飽和，還可誘導(dǎo)棕色脂肪組織增大，促進整個棕色脂肪組織的UCP1蛋白總量上升，產(chǎn)熱能力增加。相關(guān)機制涉及T3的促增生作用，即T3在TRα的介導(dǎo)下促進棕色脂肪中的祖細胞增殖分化產(chǎn)生更多成熟的、具有產(chǎn)熱功能的棕色脂肪細胞。該研究還通過借助單細胞RNA測序，分析了小鼠棕色脂肪祖細胞的異質(zhì)性以及不同細胞亞群間存在的層次結(jié)構(gòu)關(guān)系，在單細胞水平分析了T3對棕色脂肪祖細胞成脂命運決定和有絲分裂增殖的調(diào)控作用，提出了T3通過Myc介導(dǎo)的代謝重塑加快棕色脂肪祖細胞的細胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變和細胞周期進程的科學(xué)假說。該研究為深入了解T3在棕色脂肪發(fā)育及產(chǎn)熱方面的生理功能提供了新視角，為肥胖等代謝性疾病的防治提供了新思路。同時該研究還提示，除了靶向肝臟的TRβ選擇性激動劑在非酒精性脂肪性肝炎治療方面有美好前景外，靶向棕色脂肪的TRα選擇性激動劑在肥胖等相關(guān)代謝性疾病防治方面也具有研發(fā)價值。
甲狀腺激素促進棕色脂肪祖細胞的細胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變和細胞周期進程
中科院上海營養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究員和復(fù)旦大學(xué)附屬醫(yī)院中山醫(yī)院蔣晶晶副主任醫(yī)師為本文的通訊作者，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士劉勝男和博士研究生沈思藝為該論文的第一作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委員會及科技部等項目的資助，同時也得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺和動物平臺的支持。
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