2022年8月25日，國際學術(shù)期刊Journal of Clinical Investigation在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所胡國宏研究組題為“IL20RB mediates tumoral response to osteoclastic niches and promotes bone metastasis of lung cancer”的最新研究論文。該成果闡述了肺癌骨轉(zhuǎn)移的新機制以及治療策略。
骨是包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌在內(nèi)的實體腫瘤最為頻繁的轉(zhuǎn)移靶器官，而骨轉(zhuǎn)移造成骨折、疼痛乃至病人死亡；且由于骨組織的特殊構(gòu)造，腫瘤向骨轉(zhuǎn)移的調(diào)控機制與向其他軟組織的轉(zhuǎn)移有著顯著的不同，因此腫瘤骨轉(zhuǎn)移是眾多研究關(guān)注的焦點。大量研究表明，在肺癌、乳腺癌等造成的溶骨性轉(zhuǎn)移過程中，存在一個腫瘤細胞與破骨細胞之間相互促進的惡性循環(huán)（vicious cycle）。在此循環(huán)中，腫瘤細胞分泌細胞因子或其他蛋白直接或間接的促進破骨細胞分化成熟，而破骨細胞通過消化骨基質(zhì)，從骨基質(zhì)中釋放出大量促進腫瘤細胞生長的因子，從而導(dǎo)致播散到骨的癌細胞的快速生長，形成骨轉(zhuǎn)移灶。因此，破骨細胞是溶骨性轉(zhuǎn)移的重要“幫兇”。但是，此前的研究一般認為破骨細胞主要是通過“破骨”即消化骨基質(zhì)來間接幫助癌細胞，而它們是否能直接作用于癌細胞則不清楚。
胡國宏研究組在研究中發(fā)現(xiàn)在腫瘤細胞刺激下，破骨細胞可分泌細胞因子IL19，從而促進表達IL19受體IL20RB的肺癌細胞的增殖，導(dǎo)致了骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。他們首先通過對肺癌患者臨床樣本組學數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)肺癌中IL20RB的表達與患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移存在高度的正相關(guān)性，并通過體內(nèi)以及體外實驗發(fā)現(xiàn)IL20RB的確可促進骨轉(zhuǎn)移。進一步研究表明，IL20RB可介導(dǎo)腫瘤細胞對破骨細胞直接發(fā)出的促腫瘤信號的反應(yīng)。腫瘤細胞誘導(dǎo)破骨細胞分泌IL20RB的配體IL19；而IL19則與腫瘤細胞表面的IL20RB結(jié)合并激活下游JAK1-STAT3信號，從而加強骨中腫瘤細胞的增殖能力。但是，不表達IL20RB的肺癌細胞，或者在IL20RB及IL19被抑制的情況下，則不會對破骨細胞促癌信號產(chǎn)生響應(yīng)。此外，研究者還開發(fā)了一株IL20RB的中和抗體，該抗體能有效抑制IL19與IL20RB的結(jié)合，并在體內(nèi)對肺癌骨轉(zhuǎn)移起到了非常明顯的治療作用。綜上所述，這一研究闡述了破骨細胞調(diào)控腫瘤骨轉(zhuǎn)移的新機制，發(fā)現(xiàn)了腫瘤響應(yīng)破骨細胞直接促轉(zhuǎn)移信號的關(guān)鍵通路，并支持了用中和抗體阻斷IL20RB 的轉(zhuǎn)移治療策略。
中科院上海營養(yǎng)與健康研究所博士賀云飛為該論文的第一作者。上海營養(yǎng)與健康研究所胡國宏研究員，上海胸科醫(yī)院姚烽醫(yī)生以及上海第十人民醫(yī)院符達研究員為該論文的共同通訊作者。該項工作得到了國家自然科學基金委員會經(jīng)費資助，以及營養(yǎng)與健康所所級中心公共技術(shù)平臺的支持。
論文鏈接：https://doi.org/10.1172/JCI157917
肺癌骨轉(zhuǎn)移模式圖
圖注：腫瘤細胞能分泌GM-CSF，從而誘導(dǎo)破骨細胞分泌IL20RB的配體，IL19；而IL19則會與腫瘤細胞表面的IL20RB結(jié)合并激活下游的JAK1-STAT3信號，從而加強了骨中腫瘤細胞的增殖能力。
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