2023年2月9日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究組在Nutrients上在線發(fā)表了題為“Iodide Excess Inhibits Thyroid Hormone Synthesis Pathway Involving XBP1-Mediated Regulation”的論文。該研究建立了功能性甲狀腺類器官體外研究模型，并利用該模型研究發(fā)現(xiàn)了一種碘過量損害甲狀腺功能的潛在機制，即碘過量誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激IRE1/XBP1通路的激活，進(jìn)而在轉(zhuǎn)錄水平抑制甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）合成相關(guān)基因的表達(dá)，損害甲狀腺的功能。
碘是合成甲狀腺激素所必需的微量營養(yǎng)元素。碘通過甲狀腺濾泡細(xì)胞膜上的鈉/碘同向轉(zhuǎn)運體（NIS）進(jìn)入甲狀腺細(xì)胞，進(jìn)而參與甲狀腺激素的合成，但是碘的過量攝入會導(dǎo)致甲狀腺功能障礙。長期以來，人們認(rèn)為甲狀腺會短暫地減少甲狀腺激素的合成來緩解碘過量對甲狀腺的毒性，但是其中的具體機制尚不完全清楚。該研究發(fā)現(xiàn)，高碘喂養(yǎng)可導(dǎo)致小鼠甲狀腺內(nèi)甲狀腺激素合成相關(guān)基因的mRNA水平顯著降低，但是在單層培養(yǎng)的甲狀腺細(xì)胞系中，可能由于缺乏天然的甲狀腺濾泡細(xì)胞結(jié)構(gòu)，高濃度的碘化鈉處理并未影響細(xì)胞內(nèi)甲狀腺激素合成相關(guān)基因的表達(dá)。在隨后的研究中，利用三維體系培養(yǎng)的具有甲狀腺濾泡樣結(jié)構(gòu)和甲狀腺激素分泌功能的甲狀腺類器官，該研究觀察到高濃度碘化鈉處理不僅引起濾泡收縮，而且能夠降低甲狀腺類器官中甲狀腺激素合成相關(guān)基因的表達(dá)，這與過量碘攝入影響小鼠甲狀腺功能的結(jié)果相一致。由此可見，甲狀腺類器官是研究碘過量必不可少的體外模型。
甲狀腺激素合成過程中需要合成大量蛋白，極易引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。該研究在高碘喂養(yǎng)小鼠以及甲狀腺類器官模型中均發(fā)現(xiàn)，碘過量可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激IRE1/XBP1通路。為了進(jìn)一步探究碘過量對甲狀腺激素合成相關(guān)基因的異常調(diào)控是否通過引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，特別是通過激活I(lǐng)RE1/XBP1通路所引起的，該研究利用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑衣霉素，處理甲狀腺類器官激活XBP1，發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素合成相關(guān)基因的mRNA水平降低。該研究通過分析過表達(dá)或者敲低XBP1對甲狀腺激素合成相關(guān)基因表達(dá)的影響，通過染色質(zhì)免疫沉淀（ChIP）實驗分析XBP1、抑制性的組蛋白修飾H3K9me3和/或H3K27me3在甲狀腺激素合成相關(guān)基因的啟動子區(qū)域的富集情況，探索了XBP1對甲狀腺激素合成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制。綜合以上分析結(jié)果，該研究認(rèn)為XBP1參與了碘過量對甲狀腺激素合成相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的負(fù)調(diào)控。該研究為更好地了解碘的生理功能和碘過量的潛在風(fēng)險，為更好地指導(dǎo)易感人群的膳食營養(yǎng)、臨床管理及碘造影劑的使用，提供實驗數(shù)據(jù)和理論依據(jù)。
圖注：XBP1參與的碘過量對甲狀腺激素合成相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控作用
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所的博士研究生于靖為本文的第一作者，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究員、李俞瑩副研究員及復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科蔣晶晶副主任醫(yī)師為本文的共同通訊作者。該研究得到了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高棟研究員的指導(dǎo)和武漢大學(xué)劉勇教授、江南大學(xué)李言副教授的支持以及衛(wèi)生部食品安全風(fēng)險評估重點實驗室開放課題的資助。
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