2月25號(hào)，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Immunology在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所錢友存研究組的最新研究成果“Listeria hijacks host mitophagy through a novelmitophagy receptor to evade killing”。該研究發(fā)現(xiàn)單增李斯特菌通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生線粒體自噬反應(yīng)來促進(jìn)自身的存活，并且鑒定出一個(gè)新型線粒體自噬受體NLRX1。
線粒體自噬（mitophagy）是一類選擇性自噬過程，通過特異性降解細(xì)胞內(nèi)受損的或者多余的線粒體從而完成對(duì)細(xì)胞代謝水平和命運(yùn)決定的調(diào)控。然而生理或者病理?xiàng)l件下哪些物質(zhì)可以誘發(fā)線粒體自噬反應(yīng)，又由哪些分子特異性介導(dǎo)了線粒體自噬通路的激活，是此研究領(lǐng)域仍亟需解答的關(guān)鍵科學(xué)問題。錢友存課題組多年來圍繞先天免疫家族NOD樣受體（NOD-like receptors,?NLRs）開展研究探索工作，前期研究成果發(fā)現(xiàn)，NLR家族成員NLRC5通過調(diào)節(jié)組織相容性復(fù)合體蛋白MHC class I基因的表達(dá)促進(jìn)機(jī)體抵抗李斯特菌感染（Yao, et al., Cell Research 2012），而NLRP3炎癥小體可以被殺傷性T細(xì)胞中的Perforin激活進(jìn)而促進(jìn)抗腫瘤免疫（Yao, et al., Nature Communications 2017）。然而作為唯一定位于線粒體的NLR家族成員NLRX1的功能仍不清楚。
為了探究細(xì)菌感染能否激活線粒體自噬通路，研究人員分別利用胞內(nèi)菌（李斯特菌，沙門氏菌）和胞外菌（大腸桿菌，檸檬酸桿菌）感染巨噬細(xì)胞并系統(tǒng)性分析了線粒體自噬發(fā)生情況，結(jié)果表明胞內(nèi)菌感染可以顯著誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生線粒體自噬反應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)李斯特菌通過分泌溶血素O（listeriolysin O, LLO），誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鈣離子內(nèi)流，線粒體損傷和線粒體自噬。通過生物信息學(xué)預(yù)測(cè)和RNA干擾等手段研究人員發(fā)現(xiàn)NLRX1的NACHT（nucleotide binding and oligomerization domain）結(jié)構(gòu)域中含有一個(gè)保守的自噬標(biāo)記物L(fēng)C3結(jié)合位點(diǎn)（LC3-interacting region, LIR），并且依賴于此位點(diǎn)特異性介導(dǎo)了李斯特菌和LLO誘導(dǎo)的線粒體自噬過程。在生理功能層面，通過利用NLRX1基因全身性敲除和巨噬細(xì)胞特異性敲除小鼠，以及線粒體自噬抑制劑Mdivi-1，研究證實(shí)抑制線粒體自噬通路的激活會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體活性氧的累積，從而抑制了李斯特菌的存活。在機(jī)制層面，靜息狀態(tài)下NLRX1的LRR（leucine-rich repeat）結(jié)構(gòu)域與NACHT結(jié)構(gòu)域發(fā)生相互作用，形成穩(wěn)定單體狀態(tài)，封閉其LIR與LC3的結(jié)合；而李斯特菌感染或LLO刺激會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)NLRX1發(fā)生多聚化，促進(jìn)其LIR結(jié)構(gòu)域與LC3的結(jié)合進(jìn)而介導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生。
綜上所述，此研究首次報(bào)道NLR家族成員NLRX1作為新型的線粒體自噬受體參與線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控，同時(shí)也深化了人們對(duì)于線粒體自噬生理學(xué)功能的理解，為抗感染治療提供新的分子靶點(diǎn)和治療思路。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所助理研究員張一凡和博士后姚依昆為論文共同第一作者，錢友存研究員為通訊作者。該研究得到了加拿大多倫多大學(xué)Stephen E. Girardin教授、浙江農(nóng)林大學(xué)宋厚輝教授和蘇州大學(xué)王建榮教授的幫助和支持。經(jīng)費(fèi)支持來自于科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院等，同時(shí)該研究得到上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持和幫助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-019-0324-2
圖注：李斯特菌通過其分泌的毒素蛋白LLO誘導(dǎo)線粒體損傷，促進(jìn)NLRX1發(fā)生多聚化并與自噬蛋白LC3結(jié)合進(jìn)而促進(jìn)線粒體自噬通路的激活。
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