動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）是世界上發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一，降低血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平可以降低動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險和死亡率。血漿LDL-C水平主要受低密度脂蛋白受體（LDLR）的調(diào)控，約70%的LDL-C通過肝臟LDLR的內(nèi)吞作用被清除。由于LDLR在膽固醇穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的關鍵作用，肝細胞通過多種信號途徑調(diào)節(jié)LDLR的水平。LDLR的轉錄水平主要受膽固醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白（SREBP）感應細胞內(nèi)膽固醇進行反饋調(diào)節(jié)，而轉錄后調(diào)控則主要通過蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9（PCSK9）進行調(diào)控，LDLR與其配體LDL結合后內(nèi)吞進細胞然后循環(huán)回到質(zhì)膜發(fā)揮作用。然而，在PCSK9存在的情況下，PCSK9通過與LDLR相互作用，從而改變LDLR的分子構象，使LDLR直接通過溶酶體途徑降解而不能重新回到質(zhì)膜發(fā)揮作用。LDLR-PCSK9之間相互作用是否受到其他分子的調(diào)控目前尚不清楚。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所陳雁課題組黃美琴博士生等通過研究發(fā)現(xiàn)孕酮和脂聯(lián)素受體3（PAQR3）在膽固醇穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要的作用。在這項研究中，發(fā)現(xiàn)在肝臟中特異性敲除PAQR3可以降低血液中LDL-C和總膽固醇含量。通過一系列的生物化學和細胞學實驗，發(fā)現(xiàn)PAQR3通過促進LDLR和PCSK9的相互作用，加速LDLR的降解，減少肝臟中LDLR的蛋白水平從而影響膽固醇的轉運和清除，從而揭示了PAQR3調(diào)節(jié)體內(nèi)膽固醇水平的一個全新機制。
鑒于PAQR3調(diào)控膽固醇穩(wěn)態(tài)平衡的功能，這一研究為未來降低血液膽固醇水平提供了一個新的思路。例如，使用化學小分子阻止PAQR3與LDLR或PCSK9的相互作用,可以導致PCSK9與LDLR分離，從而增加回到肝細胞質(zhì)膜循環(huán)利用，達到降低血液膽固醇水平的作用。
上述工作于5月發(fā)表在代謝研究領域國際學術期刊Metabolism，題目為“PAQR3 modulates blood cholesterol level by facilitating interaction between LDLR and PCSK9”。該課題得到了國家自然科學基金，科技部以及中科院等經(jīng)費的支持。
圖示：PAQR3調(diào)控LDLR-PCSK9相互作用的模式圖
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