2020年7月2日，國際學術期刊Cancer Cell在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所秦駿研究組與陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院江軍主任、南京醫(yī)科大學王曉明教授的合作研究論文“SETD2 Restricts Prostate Cancer Metastasis by Integrating EZH2 and AMPK Signaling Pathways”。該研究揭示H3K36甲基轉移酶SETD2響應外界能量信號調控EZH2表達水平，從而抑制前列腺癌轉移的分子機制。
前列腺癌是男性發(fā)病率最高的腫瘤，其中轉移性前列腺癌病人的預后極差，因此尋找促進前列腺癌轉移的分子機制具有重要的臨床意義。組蛋白甲基轉移酶SETD2作為哺乳動物中主要的H3K36三甲基轉移酶，被發(fā)現(xiàn)在腎癌、膠質瘤、結直腸癌、前列腺癌等多種腫瘤中存在突變，但SETD2的病理功能卻很不明確。此外，SETD2介導的H3K36me3水平與EZH2催化的H3K27me3水平在細胞內呈現(xiàn)互斥現(xiàn)象。但在腫瘤細胞內H3K36me3及H3K27me3的互斥修飾如何實現(xiàn)有待進一步探究。SETD2與EZH2之間是否存在主動調控，其潛在的病理學意義更有待進一步闡明。
研究人員利用小鼠模型及病人數(shù)據(jù)分析，揭示SETD2的缺失顯著促進前列腺癌的遠端轉移。闡明SETD2通過對EZH2 K735位點甲基化修飾促進EZH2降解，防止細胞轉化為高H3K27me3染色質狀態(tài)，進而抑制轉移性前列腺癌的形成的分子機制。EZH2缺失或K735R點突變小鼠模型表明SETD2缺失促進前列腺癌進展主要依賴于其對于EZH2甲基化修飾的調控。有趣的是，SETD2在腫瘤中存在R1523H熱點突變位點。該位點突變后可以抑制SETD2與EZH2相互作用進而缺失EZH2的K735位點甲基化修飾。因此，該突變以不改變H3K36me3修飾的方式促進腫瘤進展。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)AMPK-FOXO3信號通路可以感受胞外能量變化調控SETD2的表達水平。二甲雙胍激活AMPK-FOXO3-SETD2信號軸可以抑制EZH2高表達前列腺癌的進展。
綜上所述，該研究揭示了SETD2可以響應細胞外能量變化，通過非組蛋白甲基化修飾影響EZH2表達，調節(jié)腫瘤細胞內組蛋白修飾狀態(tài)，進而影響了前列腺癌的轉移。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所博士生袁懷瑞、韓穎和汪學閣為該論文的共同第一作者，秦駿研究員、陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院江軍主任醫(yī)師、南京醫(yī)科大學王曉明教授為論文的共同通訊作者。這項工作得到了中科院藥物所譚敏佳研究員、上海交通大學張健教授，李力教授的大力幫助。該研究還得到了科技部、國家自然科學基金委及中國科學院等項目的資助，同時也得到了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術平臺和動物平臺的支持。（科技處）
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.05.022
SETD2調控前列腺癌轉移的分子機制示意圖
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