2020年12月9日，國際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《PLOS Medicine》在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所林旭研究組的最新研究成果“Associations among circulating sphingolipids, β-cell function, and risk of developing type 2 diabetes: A population-based cohort study in China”。該研究首次在人群隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)最多種類的鞘脂可顯著增加未來2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且主要是經(jīng)胰島β細(xì)胞功能受損介導(dǎo)的。
鞘脂包括神經(jīng)酰胺、鞘磷脂和鞘糖脂等，是一類結(jié)構(gòu)和功能具有多樣性的脂質(zhì)分子。其中，神經(jīng)酰胺作為細(xì)胞內(nèi)的第二信使及脂毒性誘導(dǎo)分子能通過引發(fā)胰島素抵抗、破壞胰島β細(xì)胞功能等機(jī)制導(dǎo)致血糖穩(wěn)態(tài)失衡和2型糖尿病的發(fā)生。然而，目前鞘脂與2型糖尿病的前瞻性研究仍較為缺乏，且包含鞘脂種類有限。
在“中國老齡人口營養(yǎng)健康狀況研究”前瞻性追蹤隊(duì)列樣本庫基礎(chǔ)上，林旭研究員的團(tuán)隊(duì)與中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心曾嶸研究員的團(tuán)隊(duì)合作，采用高通量靶向液相色譜—電噴霧串聯(lián)質(zhì)譜法在2248名志愿者的血漿中精確定量了728種脂質(zhì)，其中包括76種鞘脂。林旭組博士生云歡和副研究員孫亮等研究人員通過系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)：（1）排除了基線糖尿病個(gè)體后，在1974名正常志愿者中發(fā)現(xiàn)14種血漿鞘脂（4種神經(jīng)酰胺、9種鞘磷脂及1種鞘糖脂）水平升高可顯著增加6年后2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（相對風(fēng)險(xiǎn)比值比：1.14-1.21；圖1），其中11種鞘脂為首次發(fā)現(xiàn)。網(wǎng)絡(luò)分析（Network analysis）進(jìn)一步驗(yàn)證了上述結(jié)果（圖2）；（2）不同于西方人群研究以飽和神經(jīng)酰胺為主，在亞洲人群中與糖尿病相關(guān)的神經(jīng)酰胺主要為單不飽和神經(jīng)酰胺，并與高碳水化合物膳食攝入相關(guān)的從頭合成途徑（De novo lipogenesis）脂肪酸相關(guān)；（3）多重中介效應(yīng)模型（Multiple mediation model）提示，上述14種鞘脂中的13種與2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系主要經(jīng)胰島β細(xì)胞功能受損（HOMA-B）介導(dǎo)（比例: 11.19%-42.42%）；（4）通過整合全基因組關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)，運(yùn)用孟德爾隨機(jī)化分析發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺d18:1/20:1與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)可能存在因果關(guān)系?？傊?，本研究提示了特定結(jié)構(gòu)鞘脂/組合有可能作為2型糖尿病早期診斷和精準(zhǔn)分型及精準(zhǔn)干預(yù)的潛在標(biāo)記物，為疾病的精準(zhǔn)防診治提供了新的思路和科學(xué)依據(jù)。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所林旭研究員、哈佛大學(xué)陳曾熙公共衛(wèi)生學(xué)院梁黎明副教授與中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心曾嶸研究員為該論文通訊作者，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生云歡、副研究員孫亮及中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心吳慶慶博士為該論文共同第一作者。該研究獲得了科技部十三五“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”重點(diǎn)專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金及中國科學(xué)院重點(diǎn)部署項(xiàng)目等的資助。
文章鏈接：https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003451。
圖1. 基線鞘脂與新發(fā)2型糖尿病的關(guān)聯(lián)關(guān)系
圖2. 鞘脂的加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA）
A. 鞘脂聚簇和關(guān)聯(lián)熱圖；B. 模塊關(guān)聯(lián)熱圖；C. 以點(diǎn)線表示的模塊代謝物網(wǎng)絡(luò)圖；D. 以點(diǎn)線表示的模塊代謝物的子網(wǎng)絡(luò)圖（黃色：長鏈鞘磷脂，青色表示長鏈鞘磷脂，棕色表示鞘糖脂，綠色表示超長鏈神經(jīng)酰胺及二氫神經(jīng)酰胺，藍(lán)色表示羥基鞘磷脂）。
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