2021年3月25日，國際學(xué)術(shù)期刊美國風(fēng)濕病學(xué)會（The American College of Rheumatology）官方雜志Arthritis & Rheumatology在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所尹慧勇研究組與青島大學(xué)附屬醫(yī)院李長貴教授團(tuán)隊(duì)合作的研究論文“Serum metabolomics identifies dysregulated pathways and potential metabolic biomarkers for hyperuricemia and gout”。該研究利用高分辨質(zhì)譜代謝組學(xué)與機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)揭示了痛風(fēng)和高尿酸血癥中顯著改變的代謝通路，成功篩選到了13種潛在的代謝物，用以區(qū)分無癥狀高尿酸血癥和痛風(fēng)患者。
痛風(fēng)是世界上最常見的炎癥性關(guān)節(jié)炎，影響了全世界高達(dá)6.8%的人口。痛風(fēng)發(fā)作通常表現(xiàn)為由尿酸鈉（Monosodium Urate, MSU）晶體引發(fā)的關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致劇烈的疼痛。血尿酸濃度過高是導(dǎo)致痛風(fēng)和高尿酸血癥的主要原因，也是尿酸鈉晶體沉積和痛風(fēng)發(fā)作的主要危險因素。最近的一項(xiàng)全國30個省、自治區(qū)、直轄市的人群調(diào)查顯示高尿酸血癥占普通人群16.6%，已經(jīng)成為名符其實(shí)的”第四高”。盡管高尿酸血癥顯著增加了患痛風(fēng)的風(fēng)險，但大多數(shù)高尿酸血癥患者仍然處于無癥狀狀態(tài)。因此，預(yù)測高尿酸血癥患者是否會發(fā)展為痛風(fēng)在臨床上十分具有挑戰(zhàn)性。另外，高尿酸血癥同時與許多并發(fā)癥相關(guān)，例如慢性腎臟疾病、糖尿病、高血壓、高脂血癥、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、癌癥和心血管疾病等。
在本研究中，研究人員利用了基于液相色譜與高分辨質(zhì)譜聯(lián)用（LC-HRMS）的非靶標(biāo)代謝組學(xué)方法，研究了包含痛風(fēng)、高尿酸和正常尿酸對照在內(nèi)的總共330個血清樣本的代謝輪廓和相關(guān)代謝通路。通過對高尿酸血癥和痛風(fēng)患者的代謝輪廓分析發(fā)現(xiàn)，與正常尿酸對照相比，高尿酸血癥和痛風(fēng)病人中的多種代謝通路發(fā)生了顯著失調(diào)，其中精氨酸代謝通路變化最為明顯。在高尿酸血癥中，與正常尿酸對照相比，不僅嘌呤和嘧啶代謝相關(guān)代謝物發(fā)生了上調(diào)，氨基酸代謝，花生四烯酸代謝均明顯發(fā)生了上調(diào)。代謝通路富集分析發(fā)現(xiàn)，顯著改變的代謝通路包括精氨酸和脯氨酸代謝通路、?；撬岷蛠喤；撬岽x通路、抗壞血酸和藻酸鹽代謝通路以及丙氨酸，天冬氨酸和谷氨酸代謝通路。這四個代謝通路主要通過氨基酸相互聯(lián)系，其中精氨酸和脯氨酸代謝是關(guān)鍵的節(jié)點(diǎn)：它們通過谷氨酸聯(lián)結(jié)?；撬岷蛠喤；撬岽x，通過肌酸聯(lián)結(jié)甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸代謝，通過脯氨酸聯(lián)結(jié)抗壞血酸和脯氨酸代謝。該研究表明，精氨酸和脯氨酸代謝是連接其他三種將高尿酸血癥與正常尿酸區(qū)別開來的代謝通路關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。
此外，在從高尿酸血癥到痛風(fēng)的過程中，精氨酸的生物合成，甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸代謝這兩條通路起著關(guān)鍵作用。甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸是蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)合成的重要前體，其中甘氨酸和絲氨酸是尿酸的前體。谷氨酸不僅是三羧酸循環(huán)中主要代謝產(chǎn)物和尿酸合成的前體，而且還可抑制谷氨酸-胱氨酸的反向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平的顯著降低以及活性氧和氧化應(yīng)激的增加。綜上所述，血清代謝組學(xué)分析揭示了在痛風(fēng)和無癥狀高尿酸血癥中顯著改變的多種代謝通路，其中氨基酸代謝通路，尤其是精氨酸，起著關(guān)鍵作用。
除了系統(tǒng)地分析高尿酸血癥和痛風(fēng)的代謝輪廓變化外，研究人員還利用三種機(jī)器學(xué)習(xí)算法成功篩選到了13種潛在的代謝物，以區(qū)分高尿酸血癥和痛風(fēng)。其中，7種代謝物用于區(qū)分高尿酸血癥和正常尿酸對照，在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的最大AUC為0.94和0.82；4種代謝物將正常尿酸和痛風(fēng)分類的最大AUC接近于1；更重要的是，研究確定了7種代謝物作為區(qū)分痛風(fēng)和無癥狀高尿酸血癥的潛在代謝物，其訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的最大AUC為0.87和0.84（圖示）。如上所述，區(qū)分痛風(fēng)和高尿酸血癥的預(yù)測模型具有重要的臨床意義。
上海科技大學(xué)生命與技術(shù)學(xué)院與中科院上海營養(yǎng)與健康研究所聯(lián)培博士生沈夏和青島大學(xué)附屬醫(yī)院王燦為該論文的共同第一作者，尹慧勇研究員和李長貴教授為論文的共同通訊作者。這項(xiàng)工作得到了中科院生物化學(xué)交叉中心朱正江研究員、新西蘭奧塔哥大學(xué)Tony Merriman教授、新西蘭奧克蘭大學(xué)Nicola Dalbeth和美國加州大學(xué)圣地亞哥分校Robert Terkeltaub教授的大力支持與幫助。該研究還得到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)項(xiàng)目、中國科學(xué)院營養(yǎng)代謝與食品安全重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題等項(xiàng)目的資助，同時也得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺的支持。
圖: 區(qū)分痛風(fēng)和高尿酸血癥的代謝物及其在訓(xùn)練集和測試集中的ROC分析
文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/art.41733
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