2022年1月14日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所陳雁研究組在國(guó)際糖尿病領(lǐng)域著名期刊Diabetes在線發(fā)表題為“Lactate is a key mediator that links obesity to insulin resistance via modulating cytokine production from adipose tissue”的研究論文。肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗是2型糖尿病的一個(gè)最主要特征，但其機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。該工作深入研究了脂肪組織的乳酸代謝，通過(guò)敲除或抑制脂肪的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT1的小鼠和細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)乳酸是影響肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗的重要分子，提示調(diào)控乳酸代謝可能是潛在的糖尿病治療靶點(diǎn)。
乳酸是糖酵解產(chǎn)生的終產(chǎn)物，是體內(nèi)常見(jiàn)的代謝中間產(chǎn)物，同時(shí)也被認(rèn)為是參與調(diào)控多種細(xì)胞功能的信號(hào)小分子。近年來(lái)的一些研究還揭示了乳酸是體內(nèi)重要的能量載體，認(rèn)為循環(huán)中的乳酸是體內(nèi)大多數(shù)器官代謝的首選能量來(lái)源。脂肪組織承擔(dān)了機(jī)體靜息狀態(tài)下50%以上的乳酸產(chǎn)生，并且乳酸也被發(fā)現(xiàn)能夠調(diào)節(jié)脂肪組織中的脂肪分解和產(chǎn)熱等過(guò)程。肥胖過(guò)程中由于脂肪組織缺氧信號(hào)的激活，脂肪組織會(huì)產(chǎn)生更高水平的乳酸。但是，現(xiàn)有研究對(duì)肥胖過(guò)程中脂肪組織的乳酸積累發(fā)揮了什么功能所知甚少。
陳雁研究組對(duì)脂肪細(xì)胞高表達(dá)的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT1進(jìn)行研究，這是體內(nèi)最主要的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。通過(guò)構(gòu)建了脂肪組織特異性敲除MCT1的小鼠、以及利用細(xì)胞水平上的研究，發(fā)現(xiàn)脂肪組織中MCT1主要介導(dǎo)細(xì)胞乳酸的外排。敲除MCT1的小鼠在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖模型中不會(huì)顯著影響體重，但是小鼠發(fā)生了更嚴(yán)重的胰島素抵抗。對(duì)該表型進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，敲除MCT1會(huì)導(dǎo)致脂肪組織的促炎巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)增加，最終導(dǎo)致肥胖小鼠發(fā)生嚴(yán)重的系統(tǒng)性炎癥。分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，MCT1敲除導(dǎo)致脂肪細(xì)胞中乳酸累積增加，脂肪細(xì)胞的凋亡信號(hào)被激活，并影響到脂肪細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子。分泌的炎癥因子募集了巨噬細(xì)胞并通過(guò)巨噬細(xì)胞進(jìn)一步放大了炎癥信號(hào)，最終加重全身的胰島素抵抗。
這一研究揭示了肥胖過(guò)程中脂肪組織的乳酸代謝是聯(lián)系肥胖和胰島素抵抗的關(guān)鍵分子，為該領(lǐng)域的研究提供了新思路，提示若通過(guò)干預(yù)脂肪組織的乳酸代謝，或許可以阻止肥胖帶來(lái)的糖尿病，實(shí)現(xiàn)“胖而健康”。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所陳雁研究員為該論文的通訊作者，博士研究生林毅君為該論文的第一作者。該項(xiàng)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委和科技部的資助，也得到了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。
文章鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35044451/
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圖：乳酸對(duì)肥胖導(dǎo)致胰島素抵抗的影響
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