11月19日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所陳雁研究組在國際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports上在線發(fā)表了題為“Blocking glycogen synthase 1 in white adipose tissue alleviates hypermetabolism following severe burn injury through inhibition of JAK2 by UDPG”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)阻斷糖原合酶1（GYS1）可以通過提高尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG），后者直接結(jié)合JAK2蛋白，抑制燒傷后白細(xì)胞介素-6（IL-6）誘導(dǎo)的JAK2-STAT3信號(hào)傳導(dǎo)，抑制白色脂肪組織的產(chǎn)熱，并改善機(jī)體高代謝狀態(tài)。
高代謝（Hypermetabolism）是一種靜息能量消耗顯著升高的狀態(tài)，是危重疾?。ò▏?yán)重?zé)齻?、癌癥惡病質(zhì)和膿毒癥）的標(biāo)志性反應(yīng)。該病癥以代謝失衡為特征，表現(xiàn)為循環(huán)能量底物（如游離脂肪酸）的異常積聚，以及脂肪組織和骨骼肌中不受控制的分解代謝。這些改變導(dǎo)致全身代謝功能障礙、炎癥加劇、多器官衰竭和不良臨床結(jié)局。
燒傷后高代謝狀態(tài)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素是白色脂肪組織發(fā)生"褐變"。盡管解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）介導(dǎo)的產(chǎn)熱作用對(duì)適應(yīng)性體溫調(diào)節(jié)至關(guān)重要，但其在燒傷后的病理性激活會(huì)導(dǎo)致代謝消耗。研究表明該過程受到骨髓來源IL-6的顯著促進(jìn)。這種白色脂肪組織褐變進(jìn)一步與燒傷誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性相關(guān)聯(lián)。
GYS1參與糖原合成過程。研究人員之前的報(bào)道指出，在寒冷或β3-激動(dòng)劑刺激條件下，脂肪組織特異性Gys1基因敲除可減弱褐變反應(yīng)。然而，GYS1在燒傷誘導(dǎo)的白色脂肪組織褐變中的作用仍屬未知。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在燒傷后，小鼠與人類白色脂肪組織中的GYS1表達(dá)均顯著上調(diào)。脂肪組織特異性Gys1基因敲除能夠有效抑制燒傷引發(fā)的白色脂肪組織褐變及脂解過程，改善肝臟脂肪變性并顯著提高生存率。值得注意的是，Gys1敲除并未影響棕色脂肪組織的正常產(chǎn)熱功能，也未緩解肌肉組織的消耗現(xiàn)象。在分子機(jī)制上，研究人員發(fā)現(xiàn)Gys1缺失會(huì)促使UDPG在細(xì)胞內(nèi)大量積累，這些積聚的UDPG通過不依賴β3-腎上腺素能或P2Y14受體通路的獨(dú)特方式，有效抑制了IL-6誘導(dǎo)的JAK2-STAT3信號(hào)通路的激活。通過分子對(duì)接與表面等離子共振實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)了UDPG與JAK2蛋白之間存在直接的特異性結(jié)合。更重要的是，研究人員采用特異性GYS1小分子抑制劑MZ-101進(jìn)行燒傷治療，可成功模擬基因敲除的效果，顯著提升脂肪組織內(nèi)UDPG水平，重現(xiàn)包括抑制白色脂肪組織褐變、改善肝臟脂肪變性在內(nèi)的多種表型改善效果，并最終顯著提高燒傷實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生存率。
綜上，該研究首次系統(tǒng)闡明了GYS1-UDPG-JAK2-STAT3信號(hào)軸在燒傷后病理性白色脂肪組織褐變中的核心調(diào)控作用，并創(chuàng)新性地提出靶向抑制GYS1可作為治療燒傷誘導(dǎo)的高代謝狀態(tài)的新型治療策略。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了人們對(duì)燒傷后代謝紊亂機(jī)制的理解，也為臨床干預(yù)提供了新的潛在治療靶點(diǎn)。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員陳雁為文章的通訊作者，博士研究生卓士鉉為該論文的第一作者。研究得到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)、以及上海市市級(jí)科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目的資助，同時(shí)也得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所所級(jí)公共技術(shù)中心分析測試技術(shù)平臺(tái)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)平臺(tái)的支持。
文章鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01349-X
圖：阻斷GYS1抑制燒傷后脂肪組織產(chǎn)熱改善機(jī)體高代謝的分子機(jī)制
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