1月21日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所詹麗杏研究組合作在肝臟疾病研究領(lǐng)域取得重要突破，于國際學(xué)術(shù)期刊Journal of Hepatology在線發(fā)表了題為“AF6 knockout-induced upregulation of bile acid production promotes CXCL14-mediated antitumor immunity in HCC: Effect of the BA/Butyrate/CXCL14 axis in HCC”的研究成果，?揭示了膽汁酸代謝通過腸肝軸，介導(dǎo)新興免疫趨化因子CXCL14調(diào)控肝臟抗腫瘤免疫微環(huán)境的新機(jī)制。
研究發(fā)現(xiàn)，初級(jí)膽汁酸/丁酸/CXCL14 形成代謝-免疫作用軸來改善腫瘤抑制性免疫微環(huán)境，從而抑制肝癌的進(jìn)展。研究首次發(fā)現(xiàn)了極性蛋白 AF6 是肝上皮細(xì)胞膽汁酸合成酶的核心調(diào)控子，也明確了AF6 通過調(diào)控膽汁酸代謝穩(wěn)態(tài)改善肝臟抑制性免疫微環(huán)境的作用機(jī)制。這些變化表征，為未來肝癌患者的臨床治療提供了新的治療手段。
肝臟是人體的重要器官，承擔(dān)營養(yǎng)代謝、膽汁分泌、解毒等代謝功能，膽汁的合成和分泌是肝臟最主要的功能之一。目前尚未有直接調(diào)控肝臟膽汁酸合成的小鼠模型，因此該研究也提供了解析機(jī)體膽汁酸相關(guān)病理生理調(diào)控的動(dòng)物模型，具有重要意義。
詹麗杏研究團(tuán)隊(duì)既往有多項(xiàng)研究成果證實(shí)肝臟極性蛋白AF6與肝臟糖脂代謝密切相關(guān)。該研究首次報(bào)道了肝臟特異性敲除AF6可導(dǎo)致初級(jí)膽汁酸合成發(fā)生變化。通過一系列實(shí)驗(yàn)，研究人員證明了肝臟 AF6 是初級(jí)膽汁酸（BA）合成的核心調(diào)節(jié)因子，可直接調(diào)節(jié) BA 合成途徑中多種合成酶表達(dá)，特別是首步及限速酶細(xì)胞色素 P450 7A1（CYP7A1）。研究人員首先在二乙基亞硝胺（DEN）誘導(dǎo)的肝癌小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)肝臟特異性敲除AF6可顯著抑制肝癌進(jìn)展，并增強(qiáng)了初級(jí)BA的生成。
極性蛋白AF6在肝臟中的特異性敲除是如何抑制肝癌進(jìn)展的呢？研究人員猜測可能是通過肝臟局部機(jī)制或通過腸肝軸循環(huán)機(jī)制引起。通過宏基因組、靶向代謝組學(xué)檢測等手段，研究人員進(jìn)一步證明了AF6的特異性敲除導(dǎo)致了腸道微生物群和微生物代謝物的特征性變化，確認(rèn)了是菌群代謝物丁酸的積累而非初級(jí)/次級(jí)膽汁酸的變化改變了肝腫瘤免疫微環(huán)境，這一效應(yīng)是通過腸肝循環(huán)所介導(dǎo)。研究人員給予肝癌小鼠抗生素處理以消除腸肝軸中菌群及其代謝物帶來的影響，證實(shí)菌群清除抵消了肝臟特異性敲除AF6引起的抗腫瘤作用。通過人肝癌類器官試驗(yàn)以及IHC等多種研究技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)丁酸能夠上調(diào)肝細(xì)胞中趨化因子CXCL14 的表達(dá)和分泌。通過進(jìn)一步的單細(xì)胞測序及體外共培養(yǎng)試驗(yàn)，研究證實(shí)肝細(xì)胞來源的CXCL14 能夠招募活化的樹突狀細(xì)胞，從而促進(jìn)并增強(qiáng)CD8 T細(xì)胞在肝癌中的細(xì)胞毒性作用。在多種肝癌模型中，研究驗(yàn)證了由腸肝循環(huán)進(jìn)入肝臟的丁酸誘導(dǎo)的 CXCL14塑造了抑制腫瘤的免疫微環(huán)境，進(jìn)而抑制了肝癌的進(jìn)展。這項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)了不改變典型肝臟上皮完整性的情況下增強(qiáng)初級(jí)膽汁酸生成的小鼠模型，該模型可用于監(jiān)測胃腸道中與膽汁酸相關(guān)的病理過程，包括癌癥進(jìn)展。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生徐珂瑩為該論文的第一作者；中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所詹麗杏研究員，江南大學(xué)醫(yī)學(xué)中心夏加增教授，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院徐驍教授，長海醫(yī)院李兆申教授和李剛教授為文章的共同通訊作者。該工作得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所周章森研究員、胡國宏研究員、呂偉研究員和李昕研究員的支持與幫助，也得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所所級(jí)公共技術(shù)中心分析測試技術(shù)平臺(tái)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)平臺(tái)的支持。該工作獲得了科技部、國家自然科學(xué)基金委等項(xiàng)目的資助。
圖：肝臟AF6 誘導(dǎo)膽汁酸代謝-免疫作用軸增強(qiáng)肝癌抗腫瘤免疫的機(jī)制示意圖
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827826000164
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