2019年4月11日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊International Journal of Cancer在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所馮英研究組的最新研究進(jìn)展“U2-related proteins CHERP and SR140 contribute to colorectal tumorigenesis via alternative splicing regulation”。該研究揭示了剪接蛋白CHERP和SR140通過調(diào)控NMD因子UPF3A的選擇性剪接在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用。
CHERP及其結(jié)合蛋白SR140是人17S U2相關(guān)蛋白，可能具備U2 snRNP的剪接調(diào)控功能，并且CHERP被報(bào)道在一些癌癥中表達(dá)異常。但CHERP和SR140是否真正作為剪接因子調(diào)控基因的選擇性剪接尚無(wú)具體研究，它們是否在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮功能也無(wú)人知曉。
在馮英研究員的指導(dǎo)下，博士生王倩倩等人發(fā)現(xiàn)了CHERP和SR140在結(jié)直腸癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)的趨勢(shì)，并且基因表達(dá)水平與結(jié)直腸癌的病理分級(jí)以及病人的預(yù)后之間存在著顯著的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，CHERP和SR140與剪接因子SRSF2共定位于核散斑，并且能夠相互依賴調(diào)控彼此的蛋白表達(dá)。CHERP和SR140敲低能夠引發(fā)DNA雙鏈斷裂并激活P53介導(dǎo)的DNA損傷應(yīng)答，從而抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，降低癌細(xì)胞的成瘤能力。轉(zhuǎn)錄組高通量測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)CHERP可以調(diào)控大量基因的差異表達(dá)和差異剪接，并且SR140與CHERP幾乎調(diào)控完全相同的剪接事件。UPF3A，作為CHERP和SR140的一個(gè)下游剪接靶點(diǎn)，其前體mRNA的選擇性剪接受CHERP和SR140調(diào)控，CHERP和SR140能夠與UPF3A可變外顯子4特異性結(jié)合從而促進(jìn)該外顯子接入，生成全長(zhǎng)亞型UPF3A-L。在結(jié)直腸癌細(xì)胞中敲減UPF3A-L幾乎可以完美復(fù)制CHERP和SR140敲低引起的一系列表型，并且過表達(dá)UPF3A-L能夠在一定程度上恢復(fù)CHERP和SR140敲減細(xì)胞的克隆形成能力。該研究表明CHERP和SR140調(diào)控UPF3A的選擇性剪接通路在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中具有重要的生物學(xué)意義。
該研究獲得了復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科吳國(guó)豪教授、浙江農(nóng)業(yè)大學(xué)吳文武博士等的大力幫助，得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委，中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)等科研項(xiàng)目的資助，并得到上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)以及動(dòng)物平臺(tái)的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/ijc.32331
圖：CHERP/SR140調(diào)控UPF3A剪接在結(jié)直腸癌發(fā)生中發(fā)揮重要功能模式圖
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