5月26日，生物醫(yī)學(xué)雜志Theranostics在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所丁秋蓉研究組的研究成果“Identification of a rhodamine derivative BML-260 as a potent stimulator of UCP1 expression”。該研究通過篩選發(fā)現(xiàn)一種繞丹寧（Rhodanine）的衍生物BML-260可激活褐色脂肪細(xì)胞和白色脂肪細(xì)胞中UCP1的表達(dá)。并且通過體外和體內(nèi)的雙重實驗，發(fā)現(xiàn)BML-260能夠誘導(dǎo)氧化磷酸化基因的上調(diào)，增加線粒體活性，促進(jìn)產(chǎn)熱。該研究第一次揭示了繞丹寧衍生物在預(yù)防和治療肥胖方面的潛在醫(yī)學(xué)用途。
此項研究中，研究人員首先在體外分化Ucp1-2A-GFP褐色脂肪細(xì)胞，進(jìn)行了一個針對磷酸酶抑制劑的小分子庫的篩選，發(fā)現(xiàn)了BML-260能顯著誘導(dǎo)UCP1的上調(diào)。在體外，BML-260處理后細(xì)胞同時表現(xiàn)出增加的線粒體數(shù)量和活性，顯著提升的氧化磷酸化水平，以及產(chǎn)熱相關(guān)基因的顯著上調(diào)表達(dá)。體內(nèi)實驗中，小鼠的白色脂肪組織在原位注射了BML-260之后，UCP1明顯提升，氧化磷酸化水平增加，抵御冷刺激的能力提升。值得一提的是，BML-260最初被設(shè)計為JSP-1的抑制劑。JSP-1又名雙特異性磷酸酶22（DUSP22），也是JNK通路關(guān)聯(lián)磷酸酶（JKAP）。但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，BML-260激活脂肪UCP1表達(dá)和產(chǎn)熱并不依賴于對JSP-1的抑制效應(yīng)，而是通過激活CREB，STAT3和PPAR等多條參與UCP1調(diào)控的信號通路來行使功能。
繞單寧是一個以噻唑環(huán)為核心的有機(jī)化合物，以其為分子核心的衍生物在藥物研發(fā)過程中得到了廣泛的應(yīng)用。多種繞單寧衍生物已經(jīng)被證明有各種藥理活性，包括抗糖尿病，抗癌癥，抗細(xì)菌，抗真菌，抗病毒和抗炎作用。繞單寧衍生物易進(jìn)行化學(xué)修飾改造，同時對哺乳動物細(xì)胞的毒性較低。大多數(shù)繞單寧衍生物都表現(xiàn)出多靶點、多種生物學(xué)活性的“非特異性”特征，比如，BML-260可以同時激活多條信號通路，并存在對不同類型的脂肪組織的功能差異，而直接靶點尚不明確。繞單寧衍生物的這種“非特異性”曾引起對其是否適合用于藥物化合物開發(fā)的討論，但基于目前對具有多靶點、多種生物學(xué)活性的藥物化合物的越來越多的認(rèn)識和認(rèn)可，在安全性和療效得到充分體現(xiàn)的前提下，這種“非特異性”的特征成為一種優(yōu)勢。該研究發(fā)現(xiàn)了BML-260對線粒體活性與功能的調(diào)控及顯著增加產(chǎn)熱的功能，提示了以BML-260作為種子化合物的繞單寧衍生物在治療肥胖及相關(guān)代謝疾病的潛在用途。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所的丁秋蓉研究員為文章的通訊作者，研究組的博士研究生馮莊慧為文章的第一作者。本研究得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所尹慧勇研究員，上海大學(xué)蘇笠副教授的大力支持。研究同時得到了國家重點研發(fā)計劃、中科院干細(xì)胞先導(dǎo)、國家自然科學(xué)基金委等項目的共同資助以及上海營養(yǎng)與健康院公共技術(shù)平臺的支持。
論文鏈接：http://www.thno.org/v09p3501.htm
圖：研究發(fā)現(xiàn)饒丹寧衍生物BML-260可調(diào)控脂肪產(chǎn)熱
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